最近,国际著名医学杂志JAMA发表了一篇评论文章,再次探讨了甲状腺癌似乎高发的问题。本文通过对甲状腺癌发病率及死亡率差异性变化的分析和形成该现象的原因回顾,探讨了该现象出现并普遍化的外在动力,以及对医学实践及广大患者身体健康的巨大影响。具体内容简概如下:美国预防服务工作组(USPSTF)对甲状腺癌筛查的评级为D,反对对甲状腺进行筛查。他们比较肯定的认为,对无症状人员进行甲状腺癌筛查导致的危害超过获益。即使考虑病理学及医疗保健流行病学等因素,也理当如。第二次世界大战尾声时,芝加哥外科医师小组发布了一个令世人震惊的报告:17%的非毒性甲状腺结节中存在甲状腺癌。外科医师们总结认为:该发现使得这种看起来无害的病变变得急切需要手术治疗。几个月以后,纽约外科医生们报告认为,明显是良性的甲状腺结节及看起来无害的乳腺包块有相似的癌症发病率。他们总结认为,如同对乳腺包块进行活检一样,对甲状腺包块行甲状腺切除也是合理的。1947年,波士顿以为病理学家,提出了甲状腺癌的诊断标准。他认为:癌症诊断的最终标准是,这种疾病必然会导致患者死亡。他进一步强调,甲状腺癌罕有导致死亡。甲状腺癌这种高发病率、低死亡率的错位模式,到1985年时表现更为明显。芬兰病理学家报告,他们在101例尸检中对甲状腺进行了系统性切片,他们发现36%存在乳头状甲状腺癌,大多数很小。考虑到他们发现的小病灶癌症的人数及漏诊的患者,研究者推断,如果检查足够细致,几乎每个人都可能发现甲状腺癌的证据。他们总结认为:甲状腺小乳头状癌在芬兰非常普遍,在其他国家也可能如此,可以视作正常发现。至少从理论上讲,存在一个有相当数量的未发现的甲状腺癌患者群。在1990年代中期之前,没有医学干预措施开始触动这个巨大的患者群。SEER数据资料显示,在美国,甲状腺癌发病率一直稳定,但自1990s中期开始,发病率突增三倍(见图)。而所有这些增长均系乳头状甲状腺癌所致。虽然发病率显著增加,但是甲状腺癌的死亡率却保持稳定,呈现一种过度诊断的特殊现象。目前我们知道了这种现象主要是因为体格检查的普片及作为相关检查的附带检查,使得甲状腺癌的诊断率上升。另一个方面,有组织的甲状腺筛查的宣传推广也是一个重要推手。大约十年前,公共服务广告开始鼓励人们进行颈部检查,该广告使用了非常危言耸听的语言:“不论你身体如何健壮,甲状腺癌可发生于任何人,也包括你。它是美国增长最快的癌症,让你的医生检查你的颈部吧,这样可以挽救你的生命。”这场运动的主题,也是它的口号,就是“秘密谋杀”。“即使你感觉良好,你也可能会死”,这成为了一条巨大的公开的健康信息。尤其是那些刚诊断为甲状腺癌的患者,被过度治疗,在美国,仅2013年就有超过80%的人进行了甲状腺全切术,接下来,这些人则需要终生采用甲状腺替代治疗。几乎一半的人接受了某种形式的放射治疗。但是,导致甲状腺癌筛查错的离谱的相关责任人不是美国政府,而是韩国。新世纪,很多韩国医疗服务提供机构采用超声筛查去完成政府的癌症筛查项目。十年内,甲状腺癌发病率增长了15倍。甲状腺癌成为了韩国最常见的癌症,甚至多于乳腺癌、结肠癌甚至肺癌。这种现象没有翻转的迹象。事实上,一个推进韩国医疗旅游的网站现在还在打广告,宣传韩国为甲状腺癌的治疗圣地,兜售为“世界上甲状腺癌生存率最高的国度”。但是,正如在美国一样,韩国甲状腺癌的死亡率也保持稳定。概括下来就是,大量过度诊断而死亡率没有改变。
如何才能找到一位好中医,这个问题常常有人来问我,作为一名中医,算是圈内人,叨叨我的看法吧。“老中医”作为一个词组,频频被人挂在嘴边,似乎只要老了的中医就是老中医,就是有本事、能看好病的中医。那你就大上其当了,还是来听听我的寻医看法吧。1、选择真才实学的老中医。当然不错,但是你要打听下这个老中医师真是假,打听他年青或者说中年的时候技术如何,要是说仅仅是熬到老而或是当了领导而有了几个头衔(如XX著名老中医、XX医学传承人、XX委员)而被称为“著名”的,或者说是因为仅仅“老”而被称为老中医的话,这些人是徒有虚名,而且你去找他们看病的话,还要为他们的虚名多花些挂号费,实在不值得。一个技术娴熟的老中医,一个真正技术精湛的老中医,在他的中年的时候应该就会崭露头角,他的技术水平和治疗效果就会被大家所认可和传颂,所以了解了解他的过去还有他现在身边的病人的效果如何才是你选择的唯一标准。例如,XX中医,退休前是银行工作者,退休后挂起XX传承人的牌子,凭着在银行里熬了几十年的白胡子当起了老中医,实在是有些阿弥陀佛。还有些原来是乡下卫生院的小医生,退休后被某些药店诊所聘用,药店里宣传其为老院长、老中医、老主任、老模范,其实其过去加起来看的病人还不如有些医生一年的多,如此虚名老中医,你选吗?到各大药店去看看,大有人在。还有些老中医在医院里一辈子也没有能出人头地,什么原因啊,技术要点没有掌握,甚至脉象都摸不准,老了退休了被人聘去成为赚钱工具,实在可悲。有真才实学的老中医,那真是个宝,不仅技术精湛而且经验丰富,这样的老中医你要是可以找到,那就是你的幸运。武汉市第一医院肿瘤科肖旭轩2、选择实力派中年医师。实力派的中年中医师一般靠着自己的实力和实际的治疗水平打造了他的名声,这些人我认为值得推荐,而且这些中年人,精力充沛,临床经验丰富,中西医汇通,对一些疑难的病例也敢于思考,即便暂时解决不了,他也会使用网络互联网等手段查阅资料找到相应的治疗对策。他们不是靠着某些头衔和虚名得到他病源,他们靠着的是病人之间口口相传的口碑。他们有现代的人情味和执着追求的精神,便于你与之沟通。他们也曾希望得到象“著名老中医”那样的被人盲目追捧,用花白头发的外观和故弄玄虚的词句得到别人的信任,但最终在挂号室那里他们灰心了,他们只有选择技术挂帅勇往直前。也有些在技术上得不到提高只有默默地熬着,熬到他“老”的那一天。真正掌握了一定技术的中年中医,一定会卧薪尝胆,勤学苦练,认真对待他的每一个病人,通过一个个治愈病例来传颂着他的名声。所以我信任中年中医师,我学习中年中医师,我推荐中年中医师。他们是中医学的未来,他们肩负着振兴中医的重任。如果你是某一类的疾病,你还要打听这位中医师在这个领域是否有其专长,每个中医都会有自己擅长的领域和病种,即便是特别著名的中医师,他也不会十八般武艺样样精通。找寻中医尽量通过他的医案、文章(次要)、博客(重要)、被治病人的口碑等因素综合判断。掌握了以上技巧,我认为你不会再被虚假老中医骗了。
一:肿瘤伴发乙肝或HBV激活:我国 1-60 岁一般人群HBsAg携带率为 7.18%,占全球范围内HBV感染者的三分之一。乙肝两对半检查常见结果及意义:非活动性或低(非)复制期患者的肝组织内仍有HBV DNA存在,在免疫抑制及化疗时可发生HBV再激活。此外,部分既往HBV感染患者表现为血清HBsAg阴性、抗-HBc阳性、HBV DNA不可测,在接引起免疫抑制治疗时也可能发生HBV再激活。我国是乙肝高发国家,很多患者是在肿瘤治疗之前的常规检查中发现HBV活动状态,一部分患者是在肿瘤治疗过程中,由HBV静止状态转为活化状态,进入乙型肝炎活动期,造成肝脏持续损伤,干扰肿瘤的正常治疗。HBV携带者或者慢性低度活动、无显著肝功能损害患者,在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中,大约有 20%-50% 的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动或活动加重,重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡,其中以淋巴瘤、乳腺癌及肝癌患者的HBV再激活率最高。造血系统恶性肿瘤(如淋巴瘤)、乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌等患者,都可能出现HBV再激活。血液系统肿瘤进行化疗、骨髓移植免疫抑制剂治疗最容易导致HBV激活,发生率为 24%-78%;乳腺癌化疗,其发生率也有 10%-55%;肺癌约 30%。年轻的患者更易发生HBV再激活。病毒携带状态和治疗前病毒负荷是HBV激活发生的重要因素。HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)患者较易出现乙肝病毒激活。治疗方案可能影响宿主对病毒的免疫应答,是HBV再激活的最重要危险因素,其中蒽环类和类固醇类药物、阿仑单抗及利昔单抗为HBV再激活的已知高危因素。大多数具有免疫抑制作用的化疗药物和治疗方法,都有潜在导致HBV激活的作用,比如放疗。二:肿瘤伴发肝炎,如何治疗?《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)及《中国淋巴瘤合并HBV感染患者专家共识》中对肿瘤合并肝炎的治疗有比较详细的论述,指出预防性抗病毒治疗可以明显降低癌症患者乙型肝炎再激活严重程度及发生风险,可以作为此类情况的参考。有HBV感染病史、HBV接触高危人群、临床怀疑HBV感染者都应该常规进行HBV筛查,如需要,考虑后续DNA定量检测。对于基线HBV DNA ≥ 2000 IU/ml和(或)预期疗程> 12个月的患者,有条件者应尽可能选用高效、低耐药的抗病毒药物,如恩替卡韦、替诺福韦酯,也可选用拉米夫定或替比夫定。对于基线HBV DNA< 2000 IU/ml且预期疗程≤ 12个月的患者,可选用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯等核苷(酸)类抗病毒药物。对于HBsAg阳性患者,原则上应尽早给予抗病毒治疗,至少在启动化疗同时给予抗病毒治疗,最好在化疗开始前1周使用;对于HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者患者,若能保障患者对监测的依从性,可以严密监测,一旦HBV DNA可测则立即给予抗病毒治疗;若不能严密监测,原则上应尽早给予抗病毒治疗。启动化疗前已经出现明显活动性乙型肝炎症状的肿瘤患者,应积极采取抗病毒治疗以控制病情,这一类患者需要同时满足以下3个条件:a:HBV DNA > 2000IU/ml;b:ALT≥ 2 倍正常上限值;c:排除由于肿瘤本身、药物等其他原因所致的肝炎。在活动性乙型肝炎得到有效控制情况下,即HBV DNA < 2000 IU/ml且ALT< 2倍正常上限值,才可启动可引起HBV再激活的高风险治疗方案。三:停药及监测随访1.对于基线HBV DNA > 2000IU/ml的患者,建议根据肝病科医师建议来决定停药时间;对于基线HBV DNA < 2000 IU/ml的患者,在完成化疗或免疫抑制治疗后,抗病毒治疗应至少持续 6~12个月。2.根据患者免疫功能受抑制程度及其他高危因素决定具体停药时间。对于高危人群,如接受免疫化疗、造血干细胞移植或伴有肝硬化的患者,抗病毒治疗至少需持续12个月;对于接受利妥昔单抗维持治疗的患者,则应维持抗病毒治疗。3.化疗期间严密监测,所有患者应至少每个化疗周期检测 1 次乙型肝炎血清标志物、HBV DNA和肝功能;化疗结束后,所有患者应至少每 3 个月检测 1 次乙型肝炎血清标志物、HBV DNA和肝功能。4.抗病毒治疗结束后继续监测至少 12 个月;对于未接受抗病毒治疗的HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者,化疗结束后继续监测至少 12 个月。5.在未更改治疗的情况下,若出现病毒学突破即HBV DNA水平比治疗中最低点上升 1 个 log 值,或一度转阴后又转为阳性,或无ALT升高,应立即请肝病专科医师会诊,综合评估,及时调整抗病毒方案。
EGFR-TKI在肿瘤治疗中发挥着非常重要的作用,但此类药物的应用普遍伴有不同程度皮肤不良反应,进而干扰正常治疗、影响患者生活质量。因此,在不改变EGFR-TKI治疗前提下,如何有效控制皮肤不良反应具有重要的意义。目前缺乏探索EGFR-TKI相关皮肤不良反应治疗选择的临床对照研究结果,循证医学证据有限,处理方法主要基于专家共识。华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科张莉EGFR-TKI引起相关皮肤不良反应的机制通常认为,EGFR-TKI对皮肤滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是引起皮肤不良反应的关键原因。 EGFR-TKI抑制了EGFR在表皮中所发挥的如下几项重要作用:ü刺激表皮细胞生长、分化ü保护细胞抵抗紫外线损伤ü抑制炎症并加速创面愈合 同时,EGFR-TKI还可影响角质化细胞的增生、分化、迁移以及黏附EGFR-TKI相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率又如何呢?请看下表针对皮肤不良反应的严重程度,EGFR-TKI相关皮肤不良反应按如下标准进行了分级—NCI-CTCAE标准(3.0版)针对皮疹的处理方法轻度皮疹通常发生部位比较局限,几乎无主观症状,且对日常生活(ADL)无影响,没有双重感染征象 干预措施 继续以目前剂量的EGFRI治疗,并密切检测皮疹严重程度的变化 毋需处理 或者 局部使用1%氢化可的松软膏或氯林可霉素(10%)、红霉素软膏,皮肤干燥半瘙痒者,薄酚甘油洗剂Bid或苯海拉明软膏涂瘙痒局部中度皮疹 通常范围发生部位较广泛,但主观症状较轻(如瘙痒,触痛等),对日常生活(ADL)影响小,无双重感染征象干预措施 继续以目前剂量的EGFRI治疗,并密切检测皮疹严重程度的变化 局部使用局部使用2.5%氢化可的松软膏或红霉素软膏,并口服开瑞坦,有症状者尽早口服美满霉素(强力霉素)重度皮疹 通常发生范围广泛,伴有严重的主观症状(如瘙痒,触痛等),显著影响日常生活(ADL) 并有双重感染可能 干预措施 继续以目前剂量的EGFRI治疗,并密切检测皮疹严重程度的变化,局部使用2.5%氢化可的松软膏或红霉素软膏,并口服开瑞坦及美满霉素(强力霉素),或给予冲击剂量的甲强龙,若合并感染则选择合适的抗菌素进行治疗针对中重度皮疹患者是否应该EGFR-TKI减量或停药?专家的建议是:a.EGFR-TKI减量或停药须作为III度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择,只有皮肤反应持续2-4周仍无法消除时才中断治疗 b.EGFR-TKI停药期间,对皮疹的治疗不能停止,因为可能持续很长时间 c.部分患者仅需暂时停药,待皮疹改善后即可继续用药 预防及教育合理的预防性措施是控制EGFR-TKI皮肤不良反应的重要步骤:–叮嘱患者注意避光,靶向药物多有光敏反应,尤其是小分子抑制剂–每天要保持身体的清洁及干燥部位皮肤的湿润。勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品,沐浴后涂温和的润肤露–建议使用SPF>15的广谱防晒用品–若患者出现皮疹,则按以下共识进行处理 有趾甲倒刺(逆剥)的患者用药过程中可能出现甲沟炎及局部增生反应,EGFR-TKI治疗期间需改变足部受力习惯、穿宽松、透气鞋EGFR-TKI治疗前一周即热温水泡足(在用药中继续)或食用盐+水+白萝卜片(或花椒)(煮沸) 泡足后涂抹护肤物或硅霜可预防足部皮疹的发生积极治疗足癣 最后一个问题皮疹与生存是否具有相关性呢?首先,皮疹的严重程度同疗效是正相关的其次,皮疹患者的生存期显著优于未出现皮疹的患者 以厄洛替尼为例,BR.21和TRUST试验均证实了厄洛替尼治疗所引起的皮疹,可以作为病人临床获益的信号
1、EGFR靶点 EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高,非亚裔的频率是10-20%,而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右,也有文献统计说50%,这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因,频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现,因此鳞癌患者谨慎盲试EGFR靶点的靶向药物,最好做基因检测确定突变情况。 EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变,如L861Q,G719X,S768I等,这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼。虽然有临床研究表明,阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率,但是副作用较大。 一般而言靶向药物总是存在耐药的问题,主要是产生了T790M突变,存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼(AZD9291),临床阶段的靶向药物还有Rociletinib(CO-1686)。在脑转移的EGFR患者,现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗,全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个,不能靶向控制,就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有特罗凯,达克替尼(PF299804)、AZD3759,AZD9291等。癌度提醒您,需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点,存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。2.ALK融合目前ALK的靶向药物也有3代了。目前发现有27种融合形式,因此检测时需确保这些融合位点都做了详细的覆盖,避免漏检。ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%,一般而言是与其他驱动基因互相排斥。ALK突变的第一代靶向药物是克唑替尼,克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂,主要有色瑞替尼(LDK378)、艾乐替尼(CH5424802)、Brigatinib(AP26113)和X-396,其中色瑞替尼和艾乐替尼已经获批上市。ALK的第三代靶向药物是PF-06463922,该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点,靶向ALK和ROS1。最新的研究发现ALK的L1198F突变也导致PF-06463922耐药,但是这一耐药位点可以重新用回第一代克唑替尼。入脑能力上,艾乐替尼的入脑效果较强,研究显示PF-06463922和克唑替尼也具有入脑能力。3、ROS1基因ROS1基因的突变形式也是融合,在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%,多见于肺腺癌,目前鉴定出9种融合突变形式。ROS1的获批靶向药物为克唑替尼,经过化疗治疗的患者使用克唑替尼,72%的患者响应,中位PFS为19.2个月。ROS1突变的患者克唑替尼也会耐药,主要二次突变,其他的耐药情况有旁路激活,如c-KIT或KRAS基因突变,目前正在研究的其他ROS1靶向药物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF06463922。4、RET融合RET基因融合在非小细胞肺癌的突变频率为1-2%,非吸烟的肺腺癌和鳞癌里都可能存在RET基因融合突变。RET基因的检测技术与ALK和ROS1的一样,都是FISH、免疫组化和测序等。多种靶向药物显示对RET基因具有控制作用,比较确定的是凡德他尼和卡博替尼。5、c-MET扩增或14外显子跳跃突变c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%,在肺鳞状细胞癌的频率为1%。C-MET如果扩增倍数较高(MET:CEP7比例大于5)可能对MET抑制剂有较好的响应率,如卡博替尼、克唑替尼和INC280(Capmatinib)等。另外最近发现的c-MET基因的14号外显子跳跃式突变也是一个驱动突变,14外显子跳跃式突变在肺腺癌的频率为3-4%,患者使用克唑替尼或卡博替尼也可以获益。6、HER2扩增35%的肺癌存在HER2蛋白过表达,HER2基因水平的扩增频率约为10%,HER2突变在非小细胞肺腺癌的频率约为2%,主要突变形式是20外显子插入突变,女性、非吸烟患者较为常见。目前没有大样本的数据确切地表明HER2过表达在肺癌里可以应用曲妥珠单抗获益一项临床II期试验表明达克替尼(PF299804)客观响应率在12%左右。需要注意的是达克替尼具有EGFR和HER2两个靶点,入脑效果很好。其他临床阶段的靶向药物还有曲妥珠单抗、T-DM1。7、BRAF突变肺癌里BRAF基因突变频率为3-5%,在吸烟的肺腺癌里较为常见。肺腺癌里BRAF基因V600E占了50%左右。存在BRAF基因突变的肺癌患者对维罗非尼、达拉非尼等靶向药物敏感,客观响应率为42%,中位PFS为7.2个月。在黑色素瘤里观察到联合使用达拉非尼和曲美替尼可以获得较高的客观响应率(63%)。8、KRAS突变KRAS突变在肺癌里非常常见,12号密码子突变频率大于90%,13号密码子频率低于10%。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%,鳞癌里KRAS基因突变频率为5%,在长期吸烟的非亚裔患者里,KRAS突变频率更加的高。直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有,思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点,目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib,索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。9、PIK3CA突变PIK3CA的突变频率也不是特别高,但是该基因发生激活突变,会导致mTOR信号通路上调,一般使用mTOR抑制剂如依维莫司、雷帕霉素等。针对PIK3CA的处在临床阶段的靶向药物有LY3023414(临床II期),PQR309(临床I期)。PI3K信号通路里的PTEN、NF1基因等如果发生了失活突变,也可以使用mTOR抑制剂,有关该基因及相关信号通路的内容,请关注“癌度”微信号查阅。10、NTRK1和NTRK2重排NTRK1和NTRK2基因重排在非小细胞肺癌的频率约为1-2%,重排突变的检测技术是FISH、免疫组化和二代测序。目前有一些NTRK抑制剂处于研发之中。这些药物分别是Entrectinib(临床II期)、LOXO-101(临床II期)、卡博替尼(临床II期)和DS-6501b(临床I期)。11、肺鳞状细胞癌的基因突变癌症基因组图谱的一项研究表明,96%的肺鳞癌患者存在基因突变(检测样本数178例),包含FGFR扩增,PI3K信号通路的基因突变、DDR2、EGFR和HER2的突变等,另外肿瘤抑癌基因TP53和P16突变也常见。肺鳞癌里FGFR扩增的频率为5-22%,DDR2突变的频率为4%,目前有相应的靶向药物抑制这两个基因突变的临床试验开展,但无确切数据表明有较好获益。12、小细胞肺癌的治疗小细胞肺癌里几乎都存在TP53基因和RB1基因的失活突变,有时还有基因组水平复杂的重排。四分之一的患者在NOTCH基因家族也有失活突变。与其他肺癌亚型不同,最近25年里,小细胞肺癌的靶向治疗没有什么突破。唯一批准用于二线的药物是托泊替康。小细胞肺癌通常对化疗敏感,但很多时候快速地发展出抗药性。因此多数患者使用依托泊苷(在日本使用伊立替康替代依托泊苷)联合顺铂或卡铂的双药化疗。13、抗VEGF靶向药物抗VEGF的靶向药物比较适合于化疗联合,但是需要谨记的是局限于肺腺癌,而且没有咯血风险的患者。雷莫芦单抗已经获批与多西他赛联合用于非小细胞肺腺癌。另一种靶向药物尼达尼布获得EMA批准,与多西他赛联合治疗肺腺癌患者,但是FDA没有批准尼达尼布。14、EGFR抗体Necitumumab是一种单克隆抗体,靶向于EGFR,Necitumumab与顺铂、吉西他滨联合使用,可以改善晚期鳞状细胞癌患者的生存获益。该药已经被美国FDA批准,但是欧洲EMA仅限该药用于存在EGFR过量表达的患者。15、免疫治疗肿瘤的进展不只是基因突变的事情,与肿瘤细胞的环境也有关系,尤其是免疫环境。最近靶向免疫检查点的靶向药物PD1可谓红遍了天。几个进入临床应用或即将进入临床的单克隆抗体药物如下。直接靶向PD-1的药物有纳武单抗(Opdivo,nivolumab),派姆单抗(Keytruda,pembrolizumab)。靶向PD-L1的药物有,atezolizumab, durvalumab, avelumab。PD1药物对肺癌患者的生存获益改善非常好,一项包含129例患者的纳武单抗治疗的非小细胞肺癌试验表明,2年生存率为24%。吸烟的患者和PD-L1表达阳性的患者效果较好。目前PD1药物的使用是二线用药,纳武单抗、派姆单抗都已经获批用于非小细胞肺鳞癌。对于存在PD-L1阳性的非鳞状细胞癌也有推荐使用。但是PD-L1表达不是评估是否能用PD1的标志物,因为PD-L1阳性的患者也有无效的,PD-L1阴性的患者也有有效的,而且PD-L1的检测由于不同机构使用不同的抗体、检测技术不同也有差异。对于未经过任何治疗的患者,使用PD-1或PD-L1靶向药物,一年生存率超过了70%,这是非常好的数据。以上数据源自最近的几个大型临床试验,对照为化疗药物多西他赛。可以看到对肺癌患者来说,PD-L1阳性意味着较高的有效率,但PD-L1阴性也是有效的,不是完全不能用。其实很多时候如果患者已经没有其他的靶向治疗措施了,想试试PD1药物时,做PD-L1表达的检测似乎没有太大必要,因为阴性表达也不是说完全无效,还是可以试试的。16、晚期非小细胞肺癌的维持治疗维持治疗分为继续维持治疗和换药维持治疗,培美曲塞是一种既可用于换药维持治疗,也可用于继续维持治疗的化疗药物。另外厄洛替尼也是一种维持治疗的选择。一般而言4-6个周期的化疗,然后观察,成为了进展期非小细胞肺癌的一线治疗方案。对于存在EGFR或ALK等其他靶向药物抑制的患者,持续服用靶向药物是维持治疗效果必须的。如果存在耐药的症状,需结合CT病灶变化,以及其他的症状考虑重新活检,进行基因检测,查询耐药原因,更换药物进行治疗。
2017.04.27日,美国FDA发布公告,经过优先审核程序认证,决定扩大regorafinib(瑞戈非尼)的适应症范围,批注regorafinib应用于经索拉菲尼治疗后的肝细胞癌患者。这是FDA近十年来首次批准用于治疗肝癌的药物。“对肝癌患者而言,有了有限的治疗选择,”美国FDA药物评价与研究中心血液和肿瘤产品办公室执行主任、FDA肿瘤学中心主任Richard博士说,“这是那些对索拉菲尼初始治疗无效的肝癌患者首次获得的经FDA批准的治疗药物。”美国国立癌症研究所数据表明,2017年将有40170人诊断为肝癌,大约28920人会死于肝癌。regorafenib是一个更有效的、部分覆盖索拉菲尼靶点的多激酶抑制剂 ,作用靶点包括KIT、RET、PDGFR、FGFR和VEGFR等多个肿瘤活化信号传导通路。Regorafinib之前已经分别于2012年及2013年被批准用于经氟尿密度+奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗方案失败的晚期RCR及不能手术或其他治疗失败的GIST患者。支持本次regorafenib新适应症快速审批的是一项随机化试验(RESORCE研究)。该试验纳入了573名经索拉菲尼治疗后进展的肝癌患者,RESORCE研究对regorafenib的安全性和有效性进行了研究。试验结果显示,中位OS:regorafenib 与安慰剂 分别为10.6月 v 7.8月;中位PFS分别为3.1月 v 1.5月;ORR分别为11% v 4%。regorafenib常见的副作用包括疼痛(包括胃肠机腹部疼痛)、手足皮肤反应、疲乏、腹泻、食欲减退、高血压、感染、发声困难、血胆红素升高、发热、黏膜炎、体重减轻、皮疹及恶心。regorafenib严重反应包括肝脏损害(肝脏毒性)、感染、心脏供血障碍(心肌缺血及梗死)、一过性大脑肿胀(可逆性后部白质脑病综合征)以及创伤愈合障碍(具体疗效数据及不良反应数据见附表)。
临床上对化疗敏感性的检查很多,是不是都有效,来自国际顶级杂志结果或许可供参考:既往有回顾性研究表明ERCC1蛋白的表达与铂类药物的耐药性及NSCLC患者的生存相关。ERCC1蛋白是最有希望的生物标志物之一,其参与具有细胞毒性作用的铂类-DNA复合物的修复,该复合物在细胞DNA链内及双链间形成共价交联,阻止DNA的复制导致细胞死亡。ERCC1结合XPF蛋白,形成异源二聚体复合物,在铂类复合物附近剪切DNA然后去除损伤DNA。已有研究在多种以铂类为基础方案的肿瘤中对ERCC1作为预后及预测标志物进行了检测。在多个回顾性研究中,ERCC1的表达增加被认为与铂类药物化疗耐药相关。在对采用铂类化疗方案的进展期NSCLC患者进行的meta分析中,ERCC1阳性患者的死亡率比低表达者高(OS HR,1.48)。最近其他研究也得出了相似的结果:ERCC1是预后相关指标。也有其他研究与此类结果并不一致。有研究进行了ERCC1基因多态性的研究,结果与NSCLC的回顾性研究也不一致。本文介绍的ET试验,是首个随机化III期临床试验,前瞻性评估非铂类方案对比铂类方案在ERCC1阳性NSCLC患者中的优效性,及ERCC1阴性NSCLC患者中的非劣效性。名词解释:NSCLC:非小细胞肺癌 OS:总生存期PFS:无病生存期ERCC1: 切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-completion1), 是DNA修复的重要因子之一。一:设计及实施方案:1.研究设计及参与者:英国85个医院参与ET试验,研究ERCC1阳性NSCLC患者中非铂类化疗是否优于铂类方案,以及在ERCC1阴性患者中的非劣效性。2.入组标准:a:≥18岁,经组织病理诊断的NSCLC(IIIb 或 IV期);b:无化疗经历;c:有一个或数个可测量病灶;d:ECOG体力状态评分0-1分;d:脑部转移灶稳定(如果有的话);以RECISTv1.1标准进行疗效评价,在常规进行EGFR检测的中心,EGFR阳性的患者不入组。3.双药方案每三周一次,最多6周期,鳞癌患者随机给予GP方案(顺铂75mg/m2,d1;吉西他滨1250mg/2,d1,8),或特素+吉西他滨方案(特素175mg/m2,d1;吉西他滨如前)。非鳞癌患者随机给予顺铂+培美曲赛(顺铂同前;培美曲赛500mg/m2,d1),或特素+培美曲赛方案(剂量同前)。此处采用特素是因为成本效益高,并且据之前的II期临床研究提示,ERCC1的表达同特素敏感性没有相关性。4.每次化疗前行临床检查、生化以及胸部X线检查作为基线资料,自第一次化疗开始,每月一次维持一年,以后每2月一次。在化疗的2、4、6周期后或有临床表现时行胸、腹部CT扫描。二:结果1.ERCC1及XPF检测结果:2009.10月至2013.7月,648位患者随机分组。各组基线特征均衡。2.化疗依从性:32患者在随机分组后未化疗。在化疗患者中,至少完成4个周期化疗的非鳞癌患者:67.9%(铂类)VS 60.2%(非铂类),P=0.11;鳞癌患者:58.7%(铂类) VS 54.2%(非铂类),P=0.64;在非鳞癌及鳞癌组,化疗的周期数没有实质性的差别(分别P=0.09及P=0.25)。化疗剂量减量的患者比例基本相似,但在铂类治疗组似乎给药延迟的患者更多(所有组织类型)。不同组间的中位药物用量没有差别。3.C1及XPF作为预测性标志物的意义:在可评价鳞癌患者中,铂类化疗的PR或CR比率:铂类56.1% VS 非铂类26.5%,P=.004;ERCC1阳性患者情况类似:50.7% VS 27.4%;ERCC1阴性患者:57.1% VS 23.5%(Appendix Table A7);非鳞癌ERCC1阳性患者中,铂类方案组对比非铂类组反应率:48.4% VS 33.0%;P=.04;非鳞癌ERCC1阴性组:32.9% VS 39.0%,P=.51;没有证据显示ERCC1与鳞癌患者反应率具有相关性(P=.58)。虽然交互性检验P值处于统计显著性的临界区(P=.04),但对ERCC1阳性患者的结果却与预先假设相反。中位随访时间30个月,期间死亡563例(511例死于肺癌),594例PFS事件,接受铂类治疗及非铂类治疗的鳞癌患者,其OS及PFS相似;鳞癌患者中,接受铂类治疗的患者其OS及PFS显著好于非铂类治疗的患者。在所有患者中,Kaplan-Meier曲线显示,根据ERCC1状态,铂类方案相较于非铂类治疗,在OS 及PFS方面,并无证据显示非铂类方案在ERCC1阳性患者中疗效更好。鳞癌及非鳞癌的组间效应的差异见。没有证据表明根据ERCC1的表型采取的治疗方案与OS(非鳞癌 P=.64;鳞癌 P=.51)及PFS(非鳞癌P=.84;鳞癌P=.12)有交互作用。在ERCC1阴性、非鳞癌患者中,虽然观察到OS HR 0.99,在非劣效性限值1.20内,但在阳性患者中HR 1.11不低于目标值0.78,中位OS在铂类方案患者中更高(9.6月 VS 8.0月)。在所有鳞癌患者中,总体HRs超过1.0,而不论ERCC1状态如何。在非鳞癌、XPF阴性患者,含铂方案患者OS似乎较非铂方案治疗者更优,虽无统计学意义(中位值:11.6月 VS 8.9月,HR,1.39;P=1.14),但XPF阳性患者与OS HR(1.09)的交互检验,P值0.35,此结果来源于XPF阳性(OS HR,1.65;P=.02;PFS HR,1.88;P=.003)鳞癌、含铂方案患者。由于无显效的XPF阴性患者(OS HR,1.06;P=.86;PFS HR,1.30;P=.39对OS的交互效应P=.021),以更高的表达水平评分对XPF阳性患者重新分组,再分析的结果与上述结果相似(Appendix Table A12,参考原文,此处略)。分析显示在性别、疾病分期、吸烟等方面,ERCC1或XPF无明显的预测作用(Appendix Table A13,参考原文,此处略)。将ERCC1及XPF合并分析,仍未见其有预测作用,在ERCC1及XPF均阳性的非鳞癌组患者中,OS HR 1.09(95% CI,0.78-1.51),而在两种标志物均阴性的患者中OS HR 1.16(95% CI,0.67-1.99),均无实质性差异。相对应在鳞癌患者,HR分别是:1.56(95% CI,1.00-2.43)及1.82(95%CI,0.64-5.17)。ERCC1及XPF作为预后标志物结果:不同于其他回顾性研究的结果,ET试验提示ERCC1及XPF均不是OS及PFS的预后标志物(Table 2)。除了在ERCC1阳性鳞癌患者中显示具有预后相关性,PFS HR,1.86,P=.03,可能因为多因素分析而仅有84位患者的缘故。其他ERCC1及XPF阴性及阳性组结果相似,总体或各亚组均未显示有预后相关性。将ERCC1与XPF合并后分析,非鳞癌患者中所有标志物阳性的患者与标志物阴性的患者比较,OS HR,1.08(95%CI,0.79-1.44),而相应的鳞癌患者OS HR,0.87(95% CI0.51-1.47)。副作用及生活质量:在铂类方案患者及非铂类患者,3-5级副反应是66.7% VS 70.8%(鳞癌,P=.56),69.1% VS 72.2%(非鳞癌,P=.46)。各组生活质量也完全相似(Appendix Table A16,参考原文,此处略)。结论:进展期鳞癌NSCLC患者采取非铂类化疗较铂类治疗者更差,此外,ERCC1及XPF不是进展期肺癌的预后标志物。更进一步的研究应关注于制定针对可能与顺铂耐药相关的ERCC1 202蛋白的实验。接受非铂类化疗方案的进展期鳞状细胞癌患者在有效率、无进展生存、总生存方面显著差于接受铂类治疗的患者。利用抗体进行前瞻性选择化疗患者并不能预测任何一个组织类型患者的OS 或者PFS。 ERCC1既不是生存结果的预后指标,也不是预测指标。在无进一步的研究地情况下,不应在常规实践中使用当前的商业化抗体进行ERCC1及XPF检测。Jean-Charles Soria在同期的编辑评论中说:“ET试验的结果再次强化了以铂类为基础的化疗应该作为鳞状非小细胞肺癌细胞毒性治疗的支柱。该结果也确认了一个令人沮丧的事实,即对于那些有可能从铂类为基础的化疗---世界范围内针对NSCLC应用最为广泛的一线治疗---中获益的选择性患者而言,并不存在有预测性作用的生物标志物。目前通过免疫组化检测来评判ERCC1的功能并不可靠”。
一:肿瘤伴发乙肝或HBV激活:我国 1-60 岁一般人群HBsAg携带率为 7.18%,占全球范围内HBV感染者的三分之一。乙肝两对半检查常见结果及意义:非活动性或低(非)复制期患者的肝组织内仍有HBV DNA存在,在免疫抑制及化疗时可发生HBV再激活。此外,部分既往HBV感染患者表现为血清HBsAg阴性、抗-HBc阳性、HBV DNA不可测,在接引起免疫抑制治疗时也可能发生HBV再激活。我国是乙肝高发国家,很多患者是在肿瘤治疗之前的常规检查中发现HBV活动状态,一部分患者是在肿瘤治疗过程中,由HBV静止状态转为活化状态,进入乙型肝炎活动期,造成肝脏持续损伤,干扰肿瘤的正常治疗。HBV携带者或者慢性低度活动、无显著肝功能损害患者,在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中,大约有 20%-50% 的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动或活动加重,重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡,其中以淋巴瘤、乳腺癌及肝癌患者的HBV再激活率最高。造血系统恶性肿瘤(如淋巴瘤)、乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌等患者,都可能出现HBV再激活。血液系统肿瘤进行化疗、骨髓移植免疫抑制剂治疗最容易导致HBV激活,发生率为 24%-78%;乳腺癌化疗,其发生率也有 10%-55%;肺癌约 30%。年轻的患者更易发生HBV再激活。病毒携带状态和治疗前病毒负荷是HBV激活发生的重要因素。HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)患者较易出现乙肝病毒激活。治疗方案可能影响宿主对病毒的免疫应答,是HBV再激活的最重要危险因素,其中蒽环类和类固醇类药物、阿仑单抗及利昔单抗为HBV再激活的已知高危因素。大多数具有免疫抑制作用的化疗药物和治疗方法,都有潜在导致HBV激活的作用,比如放疗。二:肿瘤伴发肝炎,如何治疗?《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)及《中国淋巴瘤合并HBV感染患者专家共识》中对肿瘤合并肝炎的治疗有比较详细的论述,指出预防性抗病毒治疗可以明显降低癌症患者乙型肝炎再激活严重程度及发生风险,可以作为此类情况的参考。有HBV感染病史、HBV接触高危人群、临床怀疑HBV感染者都应该常规进行HBV筛查,如需要,考虑后续DNA定量检测。对于基线HBV DNA ≥ 2000 IU/ml和(或)预期疗程> 12个月的患者,有条件者应尽可能选用高效、低耐药的抗病毒药物,如恩替卡韦、替诺福韦酯,也可选用拉米夫定或替比夫定。对于基线HBV DNA< 2000 IU/ml且预期疗程≤ 12个月的患者,可选用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯等核苷(酸)类抗病毒药物。对于HBsAg阳性患者,原则上应尽早给予抗病毒治疗,至少在启动化疗同时给予抗病毒治疗,最好在化疗开始前1周使用;对于HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者患者,若能保障患者对监测的依从性,可以严密监测,一旦HBV DNA可测则立即给予抗病毒治疗;若不能严密监测,原则上应尽早给予抗病毒治疗。启动化疗前已经出现明显活动性乙型肝炎症状的肿瘤患者,应积极采取抗病毒治疗以控制病情,这一类患者需要同时满足以下3个条件:a:HBV DNA > 2000IU/ml;b:ALT≥ 2 倍正常上限值;c:排除由于肿瘤本身、药物等其他原因所致的肝炎。在活动性乙型肝炎得到有效控制情况下,即HBV DNA < 2000 IU/ml且ALT< 2倍正常上限值,才可启动可引起HBV再激活的高风险治疗方案。三:停药及监测随访1.对于基线HBV DNA > 2000IU/ml的患者,建议根据肝病科医师建议来决定停药时间;对于基线HBV DNA < 2000 IU/ml的患者,在完成化疗或免疫抑制治疗后,抗病毒治疗应至少持续 6~12个月。2.根据患者免疫功能受抑制程度及其他高危因素决定具体停药时间。对于高危人群,如接受免疫化疗、造血干细胞移植或伴有肝硬化的患者,抗病毒治疗至少需持续12个月;对于接受利妥昔单抗维持治疗的患者,则应维持抗病毒治疗。3.化疗期间严密监测,所有患者应至少每个化疗周期检测 1 次乙型肝炎血清标志物、HBV DNA和肝功能;化疗结束后,所有患者应至少每 3 个月检测 1 次乙型肝炎血清标志物、HBV DNA和肝功能。4.抗病毒治疗结束后继续监测至少 12 个月;对于未接受抗病毒治疗的HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者,化疗结束后继续监测至少 12 个月。5.在未更改治疗的情况下,若出现病毒学突破即HBV DNA水平比治疗中最低点上升 1 个 log 值,或一度转阴后又转为阳性,或无ALT升高,应立即请肝病专科医师会诊,综合评估,及时调整抗病毒方案。
误区一:癌症不可防肿瘤是一种遗传病,更是一种“生活方式病”,也就是说,先天的遗传基因缺陷加上外在的不良生活方式(吸烟、过劳、长期在某种污染的环境中等),才容易诱发癌症,而且后一因素的影响更大。健康的生活方式可降低癌症发病率。武汉市第一医院肿瘤科肖旭轩误区二:癌症是“不治之症”癌症是“不治之症”的阴影长期笼罩在人们心里,挥之不去。事实上,目前早期肺癌通过治疗可以得到根除,患者可以长期存活;晚期肺癌也可通过治疗提高患者的生活质量、延长患者的生存期,达到带瘤生存的目的。误区三:媒体报道的治癌方法一定有效癌症是很难治疗的疾病,患者及家属往往会病急乱投医,任何治疗方法都想试一试,对于一些小报、传单宣传的药物可能半信半疑,但对正规报纸、电视等媒体宣传的治疗方法往往深信不疑。1.国家不允许专业治疗方法做广告;2.当今在媒体上做广告的治疗方法(药物)多数只是保健食品,根本不是经过严格验证的药物。不要因为“病急”而丧失辨别能力。误区四:民间偏方治癌有奇效防止上当受骗的方法是:大力开展科普宣传,提高患者及家属的科学素质和识别能力;再就是捂紧您的“钱袋”,不要轻易掏钱给那些资质不够、条件较差的游医、巫医、不法行医者。因为,不论这些人多么花言巧语,最后都要让您掏出一笔钱。误区五:各家医院治疗方案不一样医生没准谱癌症是复杂难治的疾病,治疗方案要因人、因时、因病情而异,同一个患者的治疗方案会有多个是非常可能的,尤其对于化疗而言,由于不可能像抗菌素那样做药敏实验,化疗之前没有把握知道化疗方案完全有效。医生是根据循证医学和个人经验选定方案,现在提倡肿瘤多学科会诊(MDT)确定治疗方案。误区六:手术是唯一治愈的方法目前手术仍是治疗肿瘤的重要手段,特别是对一些早期或局限肿瘤。中晚期肿瘤以全身治疗加局部微创治疗才是最佳选择。误区七:手术切除彻底就不用做其他治疗癌症是全身疾病,即使是早期也有可能发生现有手段难以检测到的微小转移,因此很多种肿瘤需要做术后辅助治疗以消除微小转移灶。临床上常看到有些患者手术时是早期,将肿瘤切除后未进行辅助治疗,几年后出现了复发和转移。建议癌症患者手术后到肿瘤内科咨询是否需要术后辅助治疗,以免因治疗不完整而留下遗憾。误区八:加强营养会使肿瘤细胞长得更快癌细胞生长繁殖需要消耗很多的营养物质,很多患者及家属担心加强营养会加速肿瘤细胞的生长,因此宁愿少吃东西。实际上,相比肿瘤而言,身体器官更需要营养物质,良好的营养可增强患者的抗癌能力,增强免疫细胞的活力,减少感染的发生率,延长生存期。癌症患者的饮食应该是高营养、高蛋白、高维生素的。只要饮食结构基本合理,多吃有益。调查表明,体重没有下降的病人比体重下降的病人生存期长一倍。良好营养治疗是病人体力和抗癌能力的基础。误区九:用吗啡止痛药会“成瘾”大约50-80%的癌症患者会发生疼痛,近一半的患者会发生剧烈疼痛,轻则影响睡眠,重则痛不欲生,失去生活的信心。近20年来,国际通行使用“三阶梯”止痛疗法为患者止痛;甚至“弱二强三”,在规范止痛原则下,我们目前尚未出现“成瘾”现象。误区十:新药临床试验是医生拿患者做试验,不能参加新药试验往往是久治不愈或经过各种治疗手段仍无显效患者的最佳选择,可使患者得到意想不到的疗效,经济上还有实惠。这种新药/新方法试验必须在国家指定的“临床试验基地”进行,并通过伦理委员会的同意,保证患者的安全,同时比现有同类药物显效或者至少也要等效。